Une "AMM consignée" pour améliorer le processus d'autorisation des nouveaux médicaments

Dans un essai primé, un enseignant-chercheur rennais propose avec des collègues français, italien et américains une innovation procédurale, le "registered drug approval" ou "AMM consignée", propre à mieux évaluer, en toute transparence, l'intérêt de nouvelles molécules médicamenteuses. Publication dans PLoS Medicine (9 août 2021)
Des médicaments - Photo : Marianna Weiner - CC0

Avant de délivrer une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour un nouveau médicament, les autorités de santé telle que l’Agence européenne du médicament (EMA) ou la Food and Drug Administration américaine (FDA) évaluent les résultats d’essais cliniques, destinés à déterminer la balance bénéfices-risques des nouvelles molécules.

Défauts dans les processus actuels d'AMM, méfiance des populations

Florian Naudet est professeur à l’Université de Rennes 1, chercheur au Centre d'investigation clinique (CHU/UnivRennes1/Inserm) et premier auteur d’un essai primé lors du Reimagine Biomedical Research for a Healthier Future Essay Challenge 2021, publié le 9 août dans la revue PLOS Medicine.

Avec des collègues français, italien et américains, il affirme dans ce texte que le processus d’approbation des nouveaux médicaments, tel qu’il est mis en œuvre aux États-Unis ou en Europe, comporte de nombreux défauts susceptibles d’en entacher la cohérence scientifique, la performance et la transparence.

Selon les auteurs en effet, certains aspects des essais inclus dans les processus d’AMM doivent faire l'objet d'améliorations substantielles. La conséquence de défauts actuels, soulignent-ils, est une perte de confiance des populations dans les autorités de santé et l’industrie pharmaceutiques. Parmi les points problématiques qu'ils relèvent, on peut citer :

  • la comparaison de l'efficacité du médicament-candidat à un placebo plutôt qu’aux médicaments existants ;
  • la déconnexion des critères de jugement et de l’intérêt clinique ;
  • l'ambiguité des critères de réussite des programmes de développement.

Les auteurs nourrissent leur propos de nombreux exemples, avançant ainsi que ces errements seraient plutôt la règle que l’exception. Ils notent cependant des occurrences notables où l’approbation d’un médicament a bel et bien reposé sur un bon niveau de preuve d’efficacité : cela a été le cas des nouvelles molécules utilisées en Europe pour la primo-vaccination contre la COVID-19.

Le "Registered drug approval" ou "AMM consignée"

Pour l’amélioration générale du processus d’évaluation et d’autorisation, les auteurs préconisent l’utilisation de « registered drug approvals » ou "AMM consignées", dans le cadre d’un processus de science ouverte, s’inspirant directement d’un modèle de publication innovant, le « registered report » ou "rapport consigné".

Un « registered report » correspond à un processus éditorial dans lequel une publication scientifique est acceptée de principe sur la base de l’importance de la question de recherche et de la solidité de la méthodologie, et ce avant la réalisation de l’étude.

Lorsque l’étude est réalisée, elle est publiée qu’elle qu’en soit le résultat, dès lors que la recherche a été réalisée conformément au protocole initialement validé.

Des critères de réussite intangibles, fixés a priori

En s’inspirant de ce modèle, l’idée est que les autorités de santé consignent dans un document de ce type, avant même la conduite des essais, une évaluation par les pairs de la question scientifique posée et de la qualité de la méthodologie adoptée pour y répondre. Et ce, tout en définissant des critères pertinents de réussite, sans possibilité de modification une fois les résultats des essais obtenus.

Il n’y aurait alors plus de place pour l’ambiguïté, les critères étant définis de manière très claire et précise avant la réalisation des essais thérapeutiques.

Déroulement du processus

Selon ce processus ouvert, l’entreprise souhaitant mettre sur le marché un nouveau médicament pourrait demander la consignation d’un programme d’approbation de sa molécule, à l’aide d’un dossier justifiant la demande basé sur un rationnel scientifique suffisant.

Les membres du comité sollicité pour l’évaluation de ce programme, indépendants de l’entreprise demandeuse, seraient ainsi impliqués dès l’origine du processus et en mesure de questionner sa pertinence.

Des experts ainsi que des patients seraient consultés en amont pour discuter de la pertinence clinique de la question de recherche et l’effet attendu pour justifier une AMM. Il faut noter qu'aujourd’hui à la FDA, on ne fait appel à ces comités qu’une fois les résultats des essais connus, en fin de parcours d’approbation, ce qui comporte des risques de manipulation et d’écart aux critères d’évaluation initiaux.

Avec ce processus innovant, il n’y aurait plus de possibilité de déroger à ces critères une fois qu'ils auraient été établis.

Conditions d'approbation et transparence

Dans le cas d’un « registered drug approval » ou "AMM consignée", le comité superviserait la réalisation des protocoles des essais cliniques et statuerait sur le traitement des éventuels écarts à la méthodologie préalablement validée. L’approbation définitive du médicament signifierait que les deux conditions suivantes auraient été vérifiées, l’une comme l’autre :

  • le programme de recherche a respecté la méthodologie consignée ;
  • les critères de réussite pré-définis ont été atteints.

Dans ce processus, la transparence propre à la science ouverte serait une exigence fondamentale et garantie. Cela impliquerait que tous les documents relatifs à l’étude ainsi qu’aux données individuelles soient partagés. Ainsi il serait possible de reproduire l’analyse des essais indépendamment des auteurs de la première étude, pour en éprouver les conclusions.

Conséquences attendues et remédiation

La mise en place de ce nouveau processus aurait indéniablement des conséquences profondes sur toute la biomédecine. Elle suppose de relever plusieurs défis, dont celui d’une approche centralisée requérant la coopération des différentes autorités, et l’harmonisation de leur fonctionnement.

La coopération des acteurs de l’industrie pharmaceutiques est essentielle, or celle-ci est loin d’être acquise notamment à cause de la perte de contrôle que cela entraînerait sur les résultats des essais cliniques, considérés aujourd’hui comme relevant du secret des affaires.

Les auteurs proposent donc une mise en place du processus accompagnée de mesures incitatives, telle l’octroi d’un label de qualité et de transparence offrant un avantage compétitif lors de la mise sur le marché.

Balance coût/bénéfices

Pour les auteurs de cet essai, le coût d’un tel système d’élaboration de preuve sera contrebalancé par les économies réalisées lors de la diminution du flux de nouveaux médicaments, souvent chers, peu efficaces et non dénués de risques.

Le « registered drug approval » est à leurs yeux susceptible d’offrir une source d’information plus conséquente et plus crédible aux cliniciens, aux patients ainsi qu’aux responsables des systèmes d’évaluation et de délivrance des autorisations de mise sur le marché.

Référence

An open science pathway for drug marketing authorization—Registered drug approval
Florian Naudet, Maximilian Siebert, Rémy Boussageon, Ioana A. Cristea, Erick H. Turner
PLOS Medicine 18(8): e1003726. Publication 9 août 2021. Doi: 10.1371/journal.pmed.1003726

Publisher’s note: This Perspective is one of the two winning Essays of the “Reimagine biomedical research for a healthier future” Essay challenge, launched by the Health Research Alliance in partnership with PLOS. This publication is coordinated with that of the other winning Essay in PLOS Biology. The competition was intended to spark a discussion around the future of biomedical research; publication does not imply endorsement from HRA or PLOS.