Une enzyme capable de détecter les lésions de l'ADN
Les lésions subies par l'ADN font partie de la vie d'une cellule mais elles peuvent être à l'origine de nombreuses pathologies, notamment les cancers. C'est pourquoi il est essentiel pour nos cellules de préserver l’intégrité de leur matériel génétique via des mécanismes de réparation de l’ADN spécialisés et efficaces. Parmi les différents acteurs de la réparation, l’enzyme PARP1 est chargée de détecter les lésions et de signaler leur présence à d’autres molécules capables de les corriger pour revenir à un ADN sain. PARP1 laisse ainsi des marques moléculaires sur les protéines situées à proximité des lésions.
Le rôle de l'association PARP1/HPF1 dans la protection du génome
De récentes études ont montré que PARP1 ne fonctionne pas seule et qu’elle a besoin de la contribution d’un co-facteur, appelé HPF1. Dans le cadre de deux projets collaboratifs, une équipe de l’IGDR (CNRS/Université de Rennes), emmenée par Sébastien Huet, maître de conférences à l'Université de Rennes, a travaillé sur les différents rôles du complexe PARP1/HPF1 dans la signalisation et la réparation de l’ADN endommagé.
Le contrôle d'HPF1 sur les marques d'ADP-Ribose
Les marques laissées par PARP1 sont constituées d’un enchaînement de molécules d’ADP-ribose formant un polymère. Les travaux réalisés ont montré qu’HPF1 contrôle l’endroit, le nombre et la longueur de ces polymères d’ADP-ribose venant se fixer à proximité des lésions. Pour observer cela, les chercheurs ont utilisé des anticorps spécifiques visibles grâce à la microscopie de fluorescence. Ils ont notamment mis en évidence pour la première fois l’existence d’un signal spécifique composé non pas de polymères mais de molécules individuelles, ou monomères, d'ADP-ribose.
Les chercheurs ont montré que les marques de types monomères persistent plus longtemps que celles correspondant à des polymères, et qu'elles sont reconnues de manière spécifique par certains acteurs de la réparation comme la protéine RNF114. La signalisation via ces monomères jouerait-elle un rôle différent de celle qui mobilise les polymères d’ADP-ribose ?
HPF1 contribue aussi à décompacter l'ADN
La protéine HPF1, ayant le contrôle sur ces chaînes d’ADP-ribose, s’est aussi révélée nécessaire pour décompacter localement l’ADN. Celui-ci va ainsi se dérouler pour faciliter l’accès aux protéines de réparation. Cette association entre PARP1 et HFP1 est donc essentielle pour réparer efficacement les lésions et limiter le risque d'atteinte cellulaire en cas de stress.
Références et collaboration
Ces projets collaboratifs ont réuni l’IGDR et les laboratoires dirigés par Ivan Matic à l’Institut Max Planck sur la Biologie du vieillissement (Cologne, Allemagne), Roderick O’Sullivan à l’Université de Pittsburg (USA), Gyula Timinszky à l’Université de Szeged (Hongrie), Haico Van Attikum à l’Université de Leiden (Pays-Bas) et Ivan Ahel à l’université d’Oxford (Royaume-Uni).
HPF1-dependent histone ADP-ribosylation triggers chromatin relaxation to promote the recruitment of repair factors at sites of DNA damage
Rebecca Smith, Siham Zentout, Magdalena Rother, Nicolas Bigot, Catherine Chapuis, Alexandra Mihuț, Florian Franz Zobel, Ivan Ahel, Haico van Attikum, Gyula Timinszky et Sébastien Huet
Nat Struct Mol Biol, 2023 | DOI : 10.1038/s41594-023-00977-x
Modular antibodies reveal DNA damage-induced mono-ADP-ribosylation as a second wave of PARP1 signaling
Edoardo José Longarini, Helen Dauben, Carolina Locatelli, Anne R. Wondisford, Rebecca Smith, Charlotte Muench, Andreas Kolvenbach, Michelle Lee Lynskey, Alexis Pope, Juan José Bonfiglio, Eva Pinto Jurado, Roberta Fajka-Boja, Thomas Colby, Marion Schuller, Ivan Ahel, Gyula Timinszky, Roderick J. O’Sullivan, Sébastien Huet et Ivan Matic
Molecular Cell, 2023 | DOI : 10.1016/j.molcel.2023.03.027
