Le contexte
"En science comme ailleurs, il y a parfois des modes", souligne Karin Tarte, professeure à l'université de Rennes 1 et au CHU de Rennes, directrice de l'UMR MICA. "Il y a 20 ans, on pensait qu'utiliser des cellules du système immunitaire des patients pour détruire les tumeurs (immunothérapie) était la voie royale pour remporter de grandes victoires contre le cancer. À l'époque les résultats ont déçu les espérances, et la communauté scientifique s'est tournée vers la recherche de molécules nouvelles. Bien sûr, la meilleure approche tient sans doute un peu des deux."
"Aujourd'hui on assiste au retour de l'immunothérapie. De grands succès viennent d'être remportés aux États-Unis dans la lutte contre certains types de cancers, les lymphomes folliculaires. Ces cancers du sang comptent parmi les plus fréquents : on dénombre de 3 à 4 000 nouveaux cas chaque année en France. Pour les soigner, on utilise les lymphocytes T des patients eux-mêmes, que l'on modifie sur mesure pour cibler spécifiquement leurs tumeurs. C'est la méthode dite des cellules CAR-T, qui va d'ailleurs être prochainement utilisée à Rennes sur un premier patient. Les résulats sont très encourageants, mais peuvent être améliorés. Et c'est pourquoi nous avons cherché à combiner les deux approches, en associant une molécule médicament à ces cellules immunitaires."
© Photo UR1/Dircom/JLB
La méthode
"Pour cela, nous avons noué une collaboration avec les chercheurs américains du MSKCC, l'un des deux laboratoires au monde où la méthode des CAR-T a vu le jour. En effet, notre unité de recherche MICA se spécialise dans l'étude de l'interaction entre la tumeur et son micro-environnement, c'est-à-dire les cellules qui viennent soutenir le développement de la tumeur... malheureusement pour nous. Nous avons pu montrer qu'il était possible d'utiliser les CAR-T comme vecteurs, pour venir libérer au sein des tumeurs des lymphomes folliculaires une molécule naturelle bien particulière, HVEM. Il est notoirement difficile d'acheminer un médicament directement au sein d'une tumeur. Aussi avons-nous modifié les CAR-T pour leur faire exprimer cette molécule et la cibler sur la tumeur. C'est très efficace : cette molécule freine à la fois la multiplication des lymphocytes B à l'origine du cancer, et elle inhibe aussi le développement du microenvironnement de soutien à ces tumeurs. Ainsi, chez la souris, nous avons constaté une amélioration de l'efficacité des CAR-T contre une pathologie très semblable au lymphome folliculaire, une fois qu'ils ont été modifiés pour transporter et libérer HVEM."
"Cette découverte est suffisamment importante pour avoir engendré la création du concept de "micro-pharmacie" et avoir été publiée par la revue CELL", poursuit Karin Tarte. "Mais il faut rester mesurés. D'abord parce que cette stratégie n'est pas immédiatement utilisable pour soigner les êtres humains. Nous devons par exemple vérifier que la molécule HVEM agit bien spécifiquement sur la tumeur, et qu'on ne va pas altérer le fonctionnement immunitaire normal en l'utilisant ainsi. La méthode des CAR-T elle-même n'est pas douce : on sauve les patients, mais en détruisant l'ensemble de leurs lymphocytes B. Et le coût du traitement est actuellement pharaonique. Il reste beaucoup de travail avant de pouvoir ajouter la méthode que nous décrivons à l'arsenal des médecins", conclut Karin Tarte.
La contribution rennaise
Côté rennais, les scientifiques de l'unité MICA impliqués dans ces recherches sont Karin Tarte, Frédéric Mourcin (chercheur à l'EFS, co-premier auteur de l'article) et Rada Amin, alors en stage post-doctoral.
À New-York aux États-Unis, les travaux ont été conduits au MSKCC sous la direction du Dr. Hans-Guido Wendel.
C'est à Rennes que la partie de l'étude impliquant les patients humains a pu être menée, en exploitant notamment la banque de cellules tumorales du CHU et les installations de microscopie confocale de Biosit. Les expériences rennaises ont démontré que la cellule B et le microenvironnement (cellules stromales, lymphocytes TCD4) s'hyperactivent de concert en l'absence de la molécule HVEM. C'est également à MICA qu'a pu être élucidé le comportement du microenvironnement pour le modèle murin.
Les marquages fluorescents rouge et vert correspondent à différents types de cellules stromales, constituant la niche tumorale. L’intensité plus forte des deux marquages dans la tumeur déficiente en HVEM reflète une hyperactivation des cellules stromales. Image obtenue par microscopie confocale. Crédit : F. Mourcin, MICA
Référence
Loss of the HVEM Tumor Suppressor in Lymphoma and Restoration by Modified CAR-T Cells
Michael Boice, Darin Salloum, Frederic Mourcin, Viraj Sanghvi, Rada Amin, Elisa Oricchio, Man Jiang, Anja Mottok, Nicolas Denis-Lagache, Giovanni Ciriello, Wayne Tam, Julie Teruya-Feldstein, Elisa de Stanchina, Wing C. Chan, Sami N. Malek, Daisuke Ennishi, Renier J. Brentjens, Randy D. Gascoyne, Michel Cogné, Karin Tarte, Hans-Guido Wendel
Cell, 6 Octobre 2016
DOI: 10.1016/j.cell.2016.08.032
